Электронный научный журнал
Международный студенческий научный вестник
ISSN 2409-529X

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НЕКЛАССИЧЕСКИХ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Буркутбаева М.М. 1 Буркутбаева Л.М. 1 Лебедева Е.Н. 1
1 Оренбургский государственный медицинский университет

Тиреоидные гормоны (TГ) продуцируются щитовидной железой и метаболизируются в периферических тканях с помощью дейодиназ. TГ регулируют функции клеток посредством двух основных механизмов: геномного (ядерного) и негеномного (неядерного). Многие эффекты TГ опосредованы геномным путем – механизмом, который требует активации ядерного рецептора. Помимо этого пути обнаружены важные негеномные эффекты ТГ, протекающие на плазматической мембране, в цитоплазме и в органеллах. Некоторые продукты периферического метаболизма ТГ (кроме трийод-L-тиронина), были названы неклассическими тиреоидными гормонами, хотя ранее считались неактивными продуктами катаболизма ТГ. Недавние исследования показали, что они оказывают существенные биологические эффекты, модулируя активность мембранных рецепторов, компонентов дыхательной цепи митохондрий, киназ и деацетилаз. В работе проанализированы данные в отношении механизмов действия неклассических гормонов щитовидной железы, известные в настоящее время.

Общие понятия

Щитовидная железа вырабатывает два основных гормона: тетрайод-L-тиронин (Т4) и трийод-L-тиронин (T3). В организме человека, Т4 синтезируется целиком в щитовидной железе, и действует как про-гормон для образования Т3. Только 20% от общего количества T3 секретируется непосредственно самой железой. Остальная часть образуется из Т4 с помощью специфических тканевых ферментов – монодейодиназ. Дейодиназы регулируют местную и системную доступность T3 и других йодтиронинов. Существует три типа селен-зависимых дейодиназ: 1 тип дейодиназ (D1), экспрессируется преимущественно в печени, а также в почках, щитовидной железе и гипофизе; D2, присутствует в центральной нервной системе, передней доле гипофиза, бурой жировой ткани, и плаценте; и D3 в ЦНС, плаценте, коже и тканях плода (Bianco,2011; Maia и др.,2011; Orozco и др.,2012; Luongo и др.,2013).

Существуют и другие биохимические пути обмена TГ. Конъюгация фенольных гидроксильных групп с сульфатом или глюкуроновой кислоты увеличивает растворимость в воде субстратов, что способствует желчному и/ или мочевому клиренсу (Visser 1990). Декарбоксилирование и дезаминирование TГ приводит к формированию так называемых ацетильных аналогов -TГ, таких как трийодтироацето- (Triac) и тетрайодтироацето- (Tetrac) кислот (Siegrist-Kaiser & Burger, 1994). Знания о действии TГ значительно возросли после клонирования рецепторов к гормонам щитовидной железы (TР), называемых TРα (включающих сплайсинг-варианты α1 и α2, из которых α2 не связывается с TГ) и TРβ (включающих β1 и β2, в котором β1 преимущественно вовлечен в метаболический контроль, Mullur и др, 2014). TРα1 экспрессируется преимущественно в головном мозге и в меньшей степени в почках, скелетных мышцах, легких, сердца, печени и, в то время как TР β1 (далее: TRβ) находится в основном в печени и почках, и в более низких концентрациях в головном мозге, сердце, щитовидной железе, скелетных мышцах, легких и селезенке (Williams, 2000). При отсутствии гормона, регуляция транскрипции через ТР блокируется через ассоциацию с ко-репрессорами (Астапова и Холленберг, 2013).

Неклассические TГ. Tetrac и Triac

У людей количество Triac, производимой в печени и других тканях, составляет около 14% метаболизма от T3 (Siegrist-Kaiser и Burger 1994). Triac обладает слабой TРb-селективностью (Schueler соавт., 1990). Triac использовали для подавления секреции тиреотропного гормона (ТТГ) у тироксин-резистентных больных (Kunitake и др. 1989), помимо этого она увеличивает скорость метаболизма у пациентов с ожирением (Dumas и др., 1982). Triac обладает в большей степени, чем Т3 B-адренергической стимуляцией расщепления белка 1 и индуктора липопротеинлипазы мРНК (Medina-Gomez и др. 2003). Triac ингибирует экспрессию и секрецию лептина у крыс. (Медина-Гомес и др., 2004). Использование Tetrac в качестве потенциального заменителя Т4 было изучено при лечении микседемы и эффект состоял в улучшении состояния периферического липидного обмена в организме человека. Эффекты аналогичны тем, которые оказывает Т4, но требуют более высокой дозировки (Lerman 1956). Tetrac в настоящее время используется в клинике для лечения резистентности к TГ (Anzai др. 2012). Терапевтические дозы Triac для лечения расстройств гипофиза и щитовидной железы превышают те, которые требуются для Т4 и Т3 (Sherman & Ladenson 1992, Bracco др., 1993), это свойство связано с его коротким периодом полураспада в организме человека и грызунов (Pittman и др. 1980, Moreno и др., 1994). Классические TГ транспортируются в клетку путем TГ-переносчиков (VISSER 2013). Tetrac, скорее всего, не зависит от активного транспорта, по крайней мере, от наиболее распространенных транспортеров MCT8. Tetrac может заменить T3 для восстановления нормального развития мозга мыши плода при отсутствии MCT8 (Horn и др. 2013).

Тиронамины (ТАМ)

Тиронамины – класс эндогенных сигнальных соединений. Их структура идентична гормонам щитовидной железы и дейодированных производных гормонов щитовидной железы, за исключением того, что ТАМ не обладают карбоксильной группой. Несмотря на первоначальные публикации, начиная с 1950-х годов, ТАМ не изучали подробно до 2004 года, когда они были вновь открыты в качестве потенциальных лигандов к классу G-белков рецепторов . После этого открытия, два представителя ТАМ, а именно 3-йодтиронамин (3-Т (1) AM) и тиронамин (T (0) AM), были обнаружены in vivo. Внутрибрюшинное или внутривенное введение 3-Т (1) AM или T (0) AM мышам, крысам, или джунгарским хомякам вызывало различные эффекты, такие как метаболическая депрессия, переохлаждение, отрицательный хронотропный, отрицательный инотропный эффекты, гипергликемию, снижение частоты дыхания, кетонурию и снижение жировой массы. Хотя их физиологические функции остаются неясными, 3-Т (1)АМ и Т(0) АМ М уже показали перспективность для терапевтического использования, потому что они представляют собой эндогенные соединения, индуцирующие гипотермию в качестве профилактики или лечения острого инсульта и может, таким образом, можно ожидать меньше побочных эффектов, чем у синтетических соединений.

3,3’,5’ -трийод-L-тиронин (rТ3)

rT3 продукт 5-дейодирования Т4 с помощью D1 и D3, является мощным инициатором полимеризации актина в астроцитах. (Farwell и др. 2006). При гипотиреозе грызунов, в нейронах и астроцитах плохо синтезируется актин, при этом Т3 не оказывает стимулирующего влияния. rТ3 инициирует повторное появление фибриллярного актина в течение нескольких минут без изменения общего актина мРНК или содержания белка (Farwell др., 1990, Siegrist-Kaiser и др., 1990). Это свойство rТ3 объясняется внеядерным влиянием.

3,5-дийод-L-тиронин (Т2)

Т2 является продуктом дейодирования Т3. (Moreno и др., 2002). Концентрации T2 в плазме находятся в пикомолярных диапазонах, при этом его эффекты некоторым образом отличаются от действия Т3. Были проведены исследования, в которых вводились комбинированные инъекции Т3, пропилтиоурацила (ингибирует D1), иопаноевой кислоты (ингибирует D1-3) эутиреоидным животным (Moreno и др., 2002). Метаболические эффекты T2 показали, способность этого гормона, увеличивать число выживших крыс с гипотиреозом при воздействии холода с постоянной повышенной затратой энергии (Lanni и др., 1998). Кроме того, при введении Т2 крысам с гипотиреозом скорость окисления увеличивалась в митохондриях мышц, сопровождаясь митохондриальной транслокацией транспортера FAT/CD36, обеспечивая эффективное увеличение скорости обмена веществ (Ломбарди и др., 2012). Лечение гипотиреоза у крыс с использованием T2 показало, что T2 активирует белок АТФ-синтазу (Mangiullo и др 2010).

T2 не вызывает, в отличие от T3, тахикардию, гипертрофию миокарда, снижение уровня ТТГ (Lanni и др. 2005, De Lange и др. 2011, Moreno и др. 2011). Помимо этого увеличивается почти в два раза скорость окисления, T2 эффективно при диете, с высоким содержанием жиров: снижаются а) накопление жира в печени, б) резистентность к инсулину, в) уровень триглицеридов в сыворотке крови (TGs) и уровень холестерина (Lanni и др., 2005). Т2 может быть эффективен в борьбе с ожирением (Lanni и др., 2005). Важным эффектом Т2 является повышение чувствительности к инсулину посредством увеличения Akt/PKB фосфорилирования и накопления ГЛЮТ 4. (Moreno и др. 2011).

T2 осуществляет свои антилипидемические эффекты через активацию двух важных факторов, участвующих в метаболизме липидов: АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) и ядерной деацетилазы Sirtuin 1 (SIRT1). AMPK является известным маркером уровня клеточной АТФ (Рудерман и др., 2013.), а SIRT1 регулирует баланс клеточного соотношения NAD+: NADHH+.

Индукция SIRT1 приводит к деацетилированию рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR) и элемента рецептора стерина связывания белка-1c (SREBP-1c), связанного с индукцией и уменьшением экспрессии генов, участвующих в окислении и липогенезе жирных кислот, соответственно (De Lange и др., 2011). Эти данные дают объяснение эффективности T2 в снижении печеночного накопления жира и противодействии резистентности к инсулину по отношению к Т3.

Печень является не единственным органом, в котором Т2 включает SIRT1: как было показано, Т2 действуют путем активации SIRT1 и в почках (Shang др., 2013.). Лечение T2 предположительно тормозит диабетическую нефропатию в модели диабета у крыс с помощью SIRT1.

Недавно было показано, что Т2 оказывает краткосрочные воздействия на внутриклеточную концентрацию кальция (Del Viscovo др. , 2012). В частности, T2 облегчает физиологический отток Ca2+ из митохондрий через активацию mt-NCX, взаимодействуя с различными митохондриальными комплексами (Del Viscovo и др. 2012).

Вывод и перспективы

Неклассические ТГ являются не просто продуктами метаболизма известных тиреоидных гормонов, они оказывают важные биологические эффекты, особый интерес связан с влиянием на липидный обмен, а также роль в процессе старения. Тщательное изучение неклассических ТГ, может открыть путь к использованию их в клинике.


Библиографическая ссылка

Буркутбаева М.М., Буркутбаева Л.М., Лебедева Е.Н. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НЕКЛАССИЧЕСКИХ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Международный студенческий научный вестник. – 2015. – № 2-3.;
URL: http://www.eduherald.ru/ru/article/view?id=12262 (дата обращения: 25.09.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074