Электронный научный журнал
Международный студенческий научный вестник
ISSN 2409-529X

3-ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н-1,3-ОКСАЗИНЫ – ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ОБЪЕКТЫ ДЛЯ ПОИСКА АНТИГИПОКСАНТОВ

Зыкова С.С. 1 Балыбердин А.О. 1 Шарапова Ю.С. 1
1 Пермский институт Федеральной службы исполнения наказаний РФ
1. Пидэмский Е.Л. Скрининг и изучение механизма действия флоголитиков, нейротропных и противомикробных средств / Е.Л. Пидэмский, Р.Р. Махмудов. Перм. ун-т. –Пермь, 2008. – 116 с.
2. Ширинкина С.С. Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с арилиденариламинами /С.С. Ширинкина, Н.М. Игидов, В.О. Козьминых // Материалы юбил. межвуз. научно-практ. конф. проф.-преп. состава, посв. 275-летию города Перми и 80-летию фарм. образования на Урале. – Пермь, 1998. – С. 62-63.
3. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита // Соросовский образовательный журнал. – 1999. – № 1. – С. 2-7.
4. Miranda C.L., Stevens J.F., Helmrich A. Cytotoxic and antiproliferative effects of prenylatet chalcones in human cancer cell lines and in cultured ret hepatocytes // Food Chem. Toxicol. – 1999. – № 37 (9). – P. 271-285.
5. Мексидол: рекомендации по применению. – М., 2005. – 20 с.
6. Чеснокова Н.П. Общая характеристика источников образования свободных радикалов и антиоксидантных систем / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалин, М.Н. Бизенкова // Успехи современного естествознания. Медицинские науки. – 2006. – № 7. – С. 37-41.

Известно, что гетероциклические соединения обладают противомикробной, противовоспалительной, противосудорожной и другими видами биологической активности [1]. Синтез новых гетероциклических систем является одной из актуальных прикладных задач органической химии.

Источником для большого числа биологически активных гетероциклов являются реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с различными нуклеофильными агентами [2]. Среди тетракарбонилов особый интерес представляет 1,6 – диарил – 3,4 – дигидрокси – 2,4 – гексадиен – 1,6-дион, в растворе имеющий смесь таутомерных форм (Ix, Iy, Iz) (рис.1)

Структура его имеет сходство с природным поликарбонилом – халконом, обладающим широкой биологической активностью [3].

missing image file

Cхема 1. Таутомерные формы 1,6 – диарил – 3,4 – дигидрокси – 2,4 – гексадиен – 1,6 – диона (Ix,Iy,Iz)

Реакция 1,6 – диарил – 3,4 – дигидрокси – 2,4 – гексадиен – 1,6 – диона с арилиденариламинами (основаниями Шиффа) в среде протофильных растворителей приводит к 6 – арилзамещенным – 4 –бензоилацетил – 4 – гидрокси– 5,6 – дигидро– 4Н – 1,3 – оксазинам (рис.2), которые представляют собой кристаллические вещества, нерастворимые в воде, растворимые в бензоле, толуоле, диметилсульфоксиде [4].

missing image file

Cхема 2. Таутомерные формы 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов

Исследования свободно-радикального окисления доказали, что пул свободных радикалов возникает в состоянии гипоксии и последующей реперфузии. В последствии эти процессы приводят к дефициту антиоксидантной системы.

Важным фактором антиоксидантов является их антигипоксическая активность. Значительная часть антиоксидантов повышает устойчивость клеток и тканей к гипоксии, что делает поиск антиоксидантов и антигипоксантов актуальным.

Известным препаратом – антиоксидантом с антигипоксическими активностью является мексидол.

Действующим веществом в препарате «Мексидол» выступает этилметилгидроксипиридина сукцинат (производство «Фармасофт»). Мексидол является современным высокоэффективным антиоксидантом и антигипоксантом прямого действия. Он ингибирует свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов, мембраностабилизирующее действие, повышает содержание полярных фракций липидов, оказывает гиполипидемическое действие, уменьшая уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, снижает соотношение холестерин/фосфолипиды.

Мексидол улучшает энергосинтезирующую функцию митохондрий, тем самым стабилизируя энергообмен клетки и стимулируя прямое окисление глюкозы по пентозофосфатному шунту, повышая уровень восстановленных нуклеотидов (НАДФН) и тем самым усиливает антиоксидантную защиту клетки, стабилизируя уровень эндогенных антиоксидантов.

Мексидол ингибирует синтез тромбоксанов, лейкотриенов (маркеров эндогенной метаболической интоксикации или синдрома системного воспалительного ответа – ССВО) и улучшает реологические свойства крови. Являясь «ловушкой» для свободных радикалов, Мексидол способствует повышению активности антиоксидантных ферментов, в частности, супероксиддисмутазы [5].

Мексидол оказывает выраженное антигипоксическое и противоишемическое действие. Показано, что в присутствии Мексидола происходит активация сукцинатоксидазного пути окисления, который в условиях ограничения основного НАД-зависимого окисления на ранних стадиях гипоксии позволяет сохранить в митохондриях определенный уровень окислительного фосфорилирования. Активация сукцинатоксигеназного пути окисления при гипоксии способствует повышению резистентности клеток к дефициту кислорода и определяет механизм его антигипоксического действия.

Таким образом, механизм действия Мексидола определяют, прежде всего, его антиоксидантные и антигипоксантные свойства. Кроме того, Мексидол уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром воспалении, обладает противовоспалительным и бактерицидным действием, ингибирует протеазы, усиливает дренажную функцию лимфатической системы, усиливает микроциркуляцию, стимулирует репаративно-регенеративные процессы, а также оказывает иммунотропное действие.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови приблизительно составляет 30 минут.

В настоящее время Мексидол широко используют в психиатрической и неврологической практике (при острых нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговых травмах, эпилепсии, алкогольном абстинентном синдромом, острых интоксикациях нейролептиками и др.).

Антигипоксическая активность 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов изучалась на модели гемической, а также на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией [6].

Исследование антигипоксической активности проводили на белых мышах – самцах массой 18-20 г, содержащихся в стандартных условиях вивария.

Острую гемическую гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением гемоглобинообразователя нитрита натрия в дозе 100 мг/кг.

Антигипоксическая активность 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов (IIa-e)

Соединения

R1

R2

Нормобарическая

гипоксия, t, мин.

Прирост времени жизни, %

IIa

C6H5

C6H5

22,3±0,60

19,0±0,74 ⃰

IIб

p-CH3C6H4

C6H5

20,8±1,41

18,7±0,91

IIв

p-CH3C6H4

p-CH3ОC6H4

30,6±4,64 ⃰

25,7±1,22⃰

IIг

p-NO2C6H4

p-NO2C6H4

25,7±1,98 ⃰

18,7±1,36

IIд

p-CH3C6H4

p-BrC6H4

23,5±0,75

19,5±1,14⃰

IIе

p-CH3OC6H4

p-BrC6H4

22,0±1,02

17,3±0,98⃰

2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (100 мг/кг)

-

-

21,5±0,49

5,9±1,02

Р-р 0,9% NaCl (контроль)

-

-

20,3±0,92

0,0

⃰ Изменения показателей статистически значимы (p>0,05) относительно контроля

Исследуемые соединения в дозе 100 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде суспензии с изотоническим раствором хлорида натрия за 30 минут до начала эксперимента. В качестве эталона сравнения использовали лекарственный препарат мексидол в дозе 100 мг/кг. Считали время жизни мышей (в минутах).

Острую экзогенную нормобарическую гипоксию вызывали методом размещения лабораторных животных в банки равного объема и формы с герметично закрывающимися крышками и объемом 250 мл. Отсчет времени проводили с момента герметизации банок. Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем (таблица)[6].

Наиболее значимым увеличение продолжительности жизни мышей у соединения с метокси- и метильным заместителем. Исследования показали, что среди 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов поиск соединений с антигипоксической активностью является актуальным.


Библиографическая ссылка

Зыкова С.С., Балыбердин А.О., Шарапова Ю.С. 3-ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н-1,3-ОКСАЗИНЫ – ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ОБЪЕКТЫ ДЛЯ ПОИСКА АНТИГИПОКСАНТОВ // Международный студенческий научный вестник. – 2015. – № 2-3.;
URL: http://www.eduherald.ru/ru/article/view?id=12351 (дата обращения: 26.09.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074