Введение. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2021 году в мире насчитывалось 529 миллионов человек, страдающих сахарным диабетом, а к 2050 году их число может достичь почти полутора миллиардов. В России, согласно регистру, за 2023 год зарегистрировано 4 962 762 пациента с СД, что составляет 3,31% от населения страны. Из них 5,58% приходится на сахарный диабет 1 типа (около 277 тысяч человек), 92,33% — на диабет 2 типа (примерно 4,58 миллиона), и 2,08% — на другие формы заболевания (около 103 тысяч). Основная доля в структуре смертности приходится на сердечно-сосудистые причины: при СД 1 типа она составляет 38,6%, при СД 2 типа — 50,9%. [9] В настоящее время сахарный диабет занимает третье место среди ведущих причин смертности, уступая лишь сердечно-сосудистым и онкологическим болезням. Главным фактором, обуславливающим высокий уровень летальности у больных, является развитие макрососудистых осложнений, включая поражение коронарных, мозговых и периферических артерий, что связано с ускоренным течением атеросклероза.

СД способствует раннему развитию и быстрому прогрессированию атеросклероза крупных и средних артерий. Основными механизмами, ускоряющими этот процесс, являются инсулинорезистентность, дислипидемия, гипергликемия.

Инсулинорезистентность. Роль резистентности к инсулину в развитии атеросклероза отличается от роли гипергликемии. Резистентность к инсулину тесно связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями даже при отсутствии гипергликемии. Инсулинорезистентность приводит не только к нарушению передачи сигналов инсулина в гладкомышечных клетках интимы, но и способствует развитию провоспалительного состояния и дислипидемии. Нормальная передача сигналов инсулина в скелетных мышцах начинается со связывания инсулина с его рецептором, что приводит к тирозиновому фосфорилированию субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1) и воздействию инсулина на метаболизм глюкозы. В то же время в печени IRS-1/IRS-2 активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (Pl-3), которая отвечает за транспорт глюкозы и синтез гликогена. Нарушение фосфорилирования IRS-1 и активации PI-3-киназы приводит к значительным нарушениям в синтезе глюкозы и гликогена. Синтаза оксида азота активируется по тому же сигнальному пути PI-3-киназы; в результате снижается выработка оксида азота (NO). Активность NO также снижается из-за повышенного образования активных форм кислорода при ожирении. NO является ключевой молекулой для поддержания нормальной функции эндотелиальных клеток. Ожирение и резистентность к инсулину приводят к снижению активности NO, что способствует дисфункции эндотелия и последующим атеросклеротическим изменениям. [1, 2, 7]

Гипергликемия. Гипергликемия вызывает множество изменений в сосудистой ткани, способствующих развитию атеросклероза. Основные патогенетические механизмы можно разделить на 3 группы: неферментативное гликозилирование, активация протеинкиназы С и окислительный стресс.

1. Неферментативное гликозилирование с образованием конечных продуктов гликирования (КПГ). КПГ образуются в результате реакции Майяра, в ходе которой формируются токсичные стабильные необратимые комплексы, которые потом окисляются, дегидратируются и распадаются до конечного продукта. Комплексы образуются в результате гликирования белков, липидов, нуклеиновых кислот. КПГ накапливаются с возрастом, но их количество заметно увеличивается при гипергликемии, окислительном стрессе и воспалении. Механизмы, с помощью которых КПГ способствуют развитию атеросклероза, можно разделить на не зависящие от рецепторов и опосредованные рецепторами.

Типичным примером нерецепторного механизма является нарушение нормальной физиологии частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Гликозилирование апопротеина B (Apo B) и фосфолипидных компонентов ЛПНП приводит к нарушениям утилизации ЛПНП и повышает восприимчивость к окислительным модификациям. Макрофаги сосудистой стенки обладают более высоким сродством к гликированному ЛПНП через неспецифический рецептор, активация которого стимулирует образование пенистых клеток, что способствует развитию атеросклероза. Кроме того, КПГ стимулируют макрофаги к высвобождению цитокинов; повышая уровень эндотелина-1, усиливают сужение сосудов; снижая уровень оксида азота, уменьшают расширение сосудов, тем самым ускоряя прогрессирование атеросклероза.

Рецепторно-опосредованный механизм включает связывание рецептора КПГ (рКПГ). РКПГ был обнаружен во всех клетках, связанных с атеросклерозом, включая макрофаги, полученные из моноцитов, эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки сосудов. Связь КПГ с рКПГ вызывает эндотелиальную дисфункцию через сигнальные пути, например, активирует никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазу, повышающую уровень активных форм кислорода (АФК). В норме АФК участвуют в клеточных стрессах, синтезе белков, делении, репаративных процессах и защите организма, но избыток способствует повреждению клеток и развитию сердечно-сосудистых заболеваний. [1, 6]

2. Активация протеинкиназы С (PKC). Высокая концентрация глюкозы активирует PKC, увеличивая образование диацилглицерина (ДАГ), основного эндогенного клеточного кофактора для активации PKC, из промежуточных продуктов гликолиза, таких как дигидроксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат.PKC влияет на эндотелиальные клетки в различных молекулярных аспектах, включая инактивацию NO и чрезмерную выработку сосудосуживающих веществ.PKC увеличивает выработку АФК, что снижает доступность NO. В то же время PKC напрямую снижает активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), подавляя экспрессию гена eNOS. При активации PKC усиливается выработка эндотелина-1, молекулы, участвующей в агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. PKC повышает активность циклооксигеназы-2, что увеличивает выработку тромбоксана A2 и снижает выработку простациклина.Сочетание снижения доступности оксида азота и увеличения выработки вазоконстрикторов способствует развитию атеросклеротических изменений в сосудах. [1, 2]

3. Окислительный стресс. Окислительный стресс – это состояние дисбаланса между продукцией свободных радикалов и способностью организма их нейтрализовать. В норме свободные радикалы играют важную роль в клеточных процессах, но их избыток приводит к повреждению клеточных структур, включая ДНК, липиды и белки. Среди последствий гипергликемии окислительный стресс считается потенциальным механизмом ускоренного развития атеросклероза.Гипергликемия может усиливать окислительный стресс несколькими способами.Основным механизмом, является вызванное гипергликемией образование внутриклеточных АФК, которые вырабатываются за счет протонного электромеханического градиента, создаваемого митохондриальной цепью переноса электронов, и приводят к увеличению выработки супероксида. Были предложены два других механизма, которые могут объяснить, как гипергликемия вызывает повышенное образование АФК.Один механизм включает катализируемое переходными металлами аутоокисление свободной глюкозы, как описано в бесклеточных системах.Благодаря этому механизму глюкоза сама инициирует автоокислительную реакцию и образование свободных радикалов с образованием супероксиданиона (O2-) и перекись водорода (H2O2).Другой механизм включает катализируемое переходными металлами аутоокисление связанных с белком продуктов Амадори, в результате которого образуются супероксидные и гидроксильные радикалы и высокореактивные дикарбонильные соединения. Существуют также доказательства того, что гипергликемия может ослаблять естественную антиоксидантную защиту.В нормальных условиях свободные радикалы быстро нейтрализуются антиоксидантами, такими как восстановленный глутатион, витамин C и витамин E. У пациентов с диабетом было отмечено снижение уровня этих витаминов. Важно отметить, что существует тесная патогенетическая связь между окислительным стрессом, вызванным гипергликемией, и двумя описанными выше механизмами повреждения сосудов, зависящими от гипергликемии, а именно образованием конечных продуктов гликирования и активацией протеинкиназы С. [4]

Дислипидемия. У более чем 75% пациентов с СД 2-го типа наблюдается диабетическая дислипидемия (ДД): повышение уровня триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), преобладание в крови мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности, подверженных окислению и характеризующихся повышенной атерогенностью. [3] Инсулинорезистентность приводит к избыточному поступлению в печень свободных жирных кислот, что приводит к усиленному синтезу триглицеридов и ЛПОНП. [5] Резистентность к инсулину также обусловливает повышение активности фермента гормончувствительной липазы, приводящей к мобилизации свободных жирных кислот из депо в кровоток (в норме инсулин ее ингибирует). [8] Повышение концентрации СЖК приводит к усиленному синтезу ТГ. Избыток триглицеридов обусловливает повышенный синтез атерогенных плотных частиц ЛПНП, ЛПОНП и аполипопротеина B. [3] Резистентность к инсулину также обусловливает дисфункцию фермента липопротеинлипазы, расщепляющей триглицериды и ЛПОНП, что обусловливает их высокие концентрации вследствие ослабленного клиренса, а также дисфункцию белка-переносчика эфиров холестерина (БПЭХ). [3] Дисфункция БПЭХ замедляет обмен холестерина: возникает повышенный перенос эфиров холестерина из ЛПВП в ЛПОНП и хиломикроны. [5] Выявлено, что катаболизм ЛПОНП и ЛПНП при сахарном диабете снижен, когда катаболизм ЛПВП, напротив, повышается, что является фактором прогрессии атеросклероза. [3]

Заключение. Основными патогенетическими механизмами развития атеросклеротических поражений при сахарном диабете 2-го типа являются инсулинорезистентность, хроническая гипергликемия и дислипидемия. Исследование патогенетических механизмов развития атеросклероза при сахарном диабете 2-го типа играет важную роль, поскольку более глубокое понимание данного процесса позволяет искать новые препараты, останавливающие его прогрессирование или вовсе профилактирующие возникновение сосудистых осложнений.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2