Введение. Селен-важный регулятор окислительно-восстановительного гомеостаза организма. Этот микроэлемент в составе 25 идентифицированных к настоящему времени селенопротеинов выполняет функции, необходимые для нормальной деятельности нервной, репродуктивной, эндокринной систем, иммунного ответа и противовоспалительных реакций, а также метаболизма в целом. Помимо этого он участвует в регуляции клеточного цикла, чем обуславливает влияние на процессы пролиферации и дифференцировки клеток, а также механизмы противоопухолевой защиты [1].

Цель исследования: оценить и обобщить данные о метаболизме и функциях селена в составе селенопротеинов, проанализировать последствия недостаточности селена в рамках нарушения обмена веществ в связи с изменениями, происходящих на уровне гипоталамуса, щитовидной железы, жировой ткани.

Материал и методы исследования. Анализ исследований, обзорных статей на основе баз данных PubMed, GoogleScholar.

Результаты исследования и их обсуждение. Селен входит в состав 21-й аминокислоты (селеноцистеин, SeC/U), которая структурно схожа с аминокислотой серином, но вместо атома кислорода в ее состав включен атом селена. Этот элемент благодаря своей склонности к нуклеофильной атаке (валентный электрон в атоме селена удерживается более плотно) и способности окисленных форм селена самостоятельно восстанавливаться является более окислительно-восстановительно активным, что влияет на основные свойства и функции селенопротеинов, в состав которых включена эта АК.

В организм человека селен поступает с пищей как в органической, так и неорганической форме, и его концентрация в продуктах обычно будет зависеть от содержания этого микроэлемента в почве данного географического региона [2]. Селенид водорода – основной предшественник синтеза селенопротеинов в клетке. Его основными субстратами являются селенит, метилселенол и селенометионил. Из селенита при участии селенофосфатсинтетазы 2 (SEPHS2) образуется селенофосфат. Сам процесс синтеза аминокислоты селеноцистеина начинается с образования Ser-тРНК при участии серил-тРНК-синтетазы. После этого гидроксил серина заменяется при помощи селеноцистеин-синтазы на селен из селенофосфата с образованием связанной с тРНК аминокислоты [3].

Образование селенопротеинов уникально тем, что процесс синтеза происходит благодаря вставке Sec-тРНКSer содержащего U в положение стоп-кодона, который становится точкой приложения селеноцистеина при связывании с распознающим селеноцистеин связывающим белком 2 (SECISBP2) со специфичной петлевой структурой мРНК. В результате образуется комплементарная пара, что приводит к активации эукариотического селеноцистеин-специфичного фактора элонгации (eЕFSeC), который стабилизирует структуру мРНК и облегчает включение аминокислоты в растущий полипептид.

В условиях недостаточного поступления микроэлемента селеноцистеин-нагруженная тРНК расходуется на синтез вышестоящего в иерархии селенопротеина (экспрессирующегося в данной клетке в обязательном порядке). Предпочтительный синтез некоторых из селенопротеинов обусловлен более высоким сродством SECISBP2 к элементу SECIS (последовательность вставки селеноцистеина) в структуре информационной РНК. Те цепи, у которых на участке UGA отсутствует вставка SeC-, подвергаются деградации. Еще одним регуляторным механизмом является замена селеноцистеина на цистеин в селенопротеинах ферментом SEPHS2, так как в условиях недостаточного поступления селена тиофосфат, который является структурным аналогом селенофосфата, заменяет его как субстрат, что также влияет на качественный состав SELENOP (селенопротеин Р).

Установлено, что от 4% до 8% сайтов селенопротеина Р занято цистеином в норме, а при дефиците селена это соотношение еще больше возрастает, из-за чего доступность Seс, поставляемого этим транспортным белком может быть переоценена. В случаях, когда уровень селена превышает клеточные потребности, он попадает в экскреторный путь, где происходит метилирование и образование комплексов селенида с сахарами. Кстати, образовавшиеся метаболиты, например метилселенол, имеют антиканцерогенные свойства [4].

Большое разнообразие белков, в состав которых включен селеноцистеин, направлено на защиту от окислительного стресса, регуляцию метаболизма, в том числе путем активации гормонов, влияние на клеточный цикл и апоптоз. Антиоксидантные функции реализуются за счет ферментов: тиоредоксинредуктазы (TXNRD) – основной дисульфидредуктазы, необходимой для восстановления окисленного тиоредоксина; глутатионпероксидаз (GPx), катализирующих восстановление H2O2 и перикисей липидов, тем самым защищающих от окислительного повреждения различныt структурs клетки и предотвращающих ферроптоз; селенопротеинметионинсульфоксидредуктазы B1 (MSRB1), уменьшающей содержание метионинсульфоксида в клетке путем его превращения в метионин (участие во врожденном иммунитете). SELENOP – белок-транспортер селена, доставляющий его в клетки путем взаимодействия с LRP2 (белок 2, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности или мегалин) и LRP8. Этот переносчик может захватывать до 10 атомов селена, а также атомы тяжелых металлов, обладает локальной антиоксидантной активностью. Белки SELENOF, SELENOK, SELENOM, SELENON, SELENOS, SELENOT – группа ферментов, необходимых для защиты от ЭР-стресса (накопление неправильно сформированных белков) путём активации их убиквитилирования и распада в протеосомах, регуляции гомеостаза Ca2+. Семейство дейодиназ (DIO) участвует в превращении гормонов щитовидной железы в тиреоцитах и клетках-мишенях [5].

Некоторые ткани способны длительно поддерживать уровень селена в них на стабильно одинаковом уровне даже при незначительном поступлении этого микроэлемента с пищей (мозг, щитовидная железа, яички). Так как высокий уровень активности метаболических процессов определяет зависимость этих клеток от защитных функций селенопротеинов. Большое количество реакций, протекающих в мозге, приводят к повышенной продукции активных радикалов кислорода (ROS), по этой причине нервная ткань особенно чувствительна к длительному дефициту селена и недостаточности селенопротеинов. В случае нарушения экспрессии или функции селенопротеинов могут развиться неврологические фенотипы, связанные с нейромоторным дефицитом и дефектами памяти [6,7].

Показано влияние дефицита селена на функции гипоталамуса и его связь с развитием метаболического синдрома. В условиях липидной нагрузки (потребление диеты с повышенным содержанием жиров (HFD)) гипоталамус, а особенно Nucl.arcuatus (ARC), подвержен окислительному стрессу, ЭР-стрессу и дисфункции, опосредованной воспалением связанным с HFD [8,9]. В ARC одна из популяций нейронов, синтезирующих агути-подобный пептид (AGRP), контролирует аппетит и положительный энергетический баланс, а стимуляция нейронов другой популяции, синтезирующих проопиомеланокортин (POMC), приводит к увеличенному расходу энергии и возникновению чувства насыщения. Активность представленных нейронов является взаимоконтролируемой [10]. При нарушении синтеза селенопротеинов в гипоталамусе у мышей, находящихся на высоколипидной диете, развивается стойкое ожирение с резистентностью к инсулину и лептину, за счет развития нейродегенерации POMC-синтезирующих клеток, экспрессирующих также рецепторы к лептину (LEPR). Это состояние приводит к тому, что тонус симпатической нервной системы, опосредованный активацией LEPR, на бурую жировую ткань (BAT) ослабевает, энергия не расходуется, а термогенез снижается, что подтверждается уменьшением экспрессии разобщающего белка 1 (UCP1) митохондрий в BAT. Нейроны, продуцирующие AGRP, в этих условиях не были повреждены. Сейчас эта популяция нейронов рассматривается в качестве потенциальной мишени в терапии метаболических расстройств и требует дальнейших исследований [5,11].

Помимо регуляции метаболического гомеостаза на уровне гипоталамуса, селен необходим для оптимального функционирования щитовидной железы. Ее гормоны оказывают влияние на обмен веществ во всем организме и щитовидная железа нуждается в защитной протекции селенопротеинов не меньше, чем гипоталамус, поэтому для нее также характерен эффективный захват и накопление Se в условиях недостаточного поступления элемента [12]. Кроме того, что селенопротеины выполняют защитные функции, они необходимы для регуляции синтеза и активации ферментов щитовидной железы. Для оптимального функционирования и жизнедеятельности тироцитов необходим баланс защитных и специфических свойств селенопротеинов. В условиях дефицита селена в клетках щитовидной железы по иерахическому принципу синтезируются дейодиназы за счет большего сродства SECISBP2, а источником становится Se, высвобождающийся за счет распада других селенопротеинов, таких как GPx1 или селенопротеина P, которые содержатся или поступают в тиреоциты в более высоких концентрациях. Этот механизм функционирования клеток щитовидной железы позволяет непрерывно синтезировать гормоны даже в неблагоприятных условиях за счет имеющихся запасов Se и их эффективного использования. Однако такой режим работы в долгосрочной перспективе приводит к повреждению клеток активно образующимися ROS из-за недостаточности антиоксидантной защиты селенопротеинами [13]. Происходит аберрантное йодирование белков, что приводит к апоптозу и формированию специфичных эпитопов, которые обнаруживаются иммунными клетками и служат одним из факторов развития аутоиммунного тиреоидита [14]. Известно, что дефицит селена в некоторых географических регионах тесно связан с высоким уровнем заболеваемости патологией щитовидной железы и рассматривается в качестве ключевого патогенетического звена в развитии аутоиммунных состояний [12]. Результатом разрушения большого количества клеток железы является развитие гипотиреоза, который приводит к патологическому замедлению метаболических процессов организма.

Если говорить о влиянии селена на метаболизм в периферических тканях, то довольно популярным считается мнение о том, что данный микроэлемент является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (СД2). Селен, являясь мощным антиоксидантом, обладает узким терапевтическим диапазоном. Окислительно-восстановительные свойства Se влияют на редокс-сигнализацию, что меняет чувствительность клеток к инсулину (установлено, что тиоредоксинредуктаза 1 (TXNRD1) напрямую ее модулирует). Однако, повышенный риск развития СД2 был выявлен в группе лиц мужского пола с исходно высокой концентрацией селена в плазме. В одном из метаанализов была установлена обратная связь по поводу развития инсулинорезистентности между уровнем SELENOP в плазме крови и концентрацией Se в ногтях, отражающей статус селена в более длительных промежутках времени. Эта закономерность позволила предположить, что инсулинорезистентность, развивающаяся задолго до возникновения СД2 приводит к компенсаторному усилению производства селенопротеина Р печенью, что в дальнейшем определяет высокую концентрацию селена в плазме. У женщин же потребность в этом микроэлементе выше, особенно при наличии метаболического синдрома или при развивающейся беременности. Кстати, низкие концентрации GPx3 в крови у беременных женщин связаны с высокой частотой развития гестационного сахарного диабета.

Ожирение приводит к состоянию хронического вялотекущего воспаления, при котором синтез селенопротеина Р печенью снижается. Это сопровождается тем, что даже при адекватном потреблении Se его уровни в плазме остаются невысокими, поэтому женщинам с ожирением рекомендуются более высокие дозы (84-200 мкг/сут) [15]. Стоит упомянуть и то, что высоколипидная диета стимулирует DIO1, превращающего Т4 в Т3, в белой жировой ткани, а ограничение калорийности снижает активность этого селенсодержащего фермента. По этим причинам достаточное поступление Se необходимо для нормальной регуляции функции адипоцитов.

Особенно важны добавки селена у лиц проживающих на территориях с низким его содержанием в почве, что было подтверждено более выраженным снижением массы тела при одновременном приеме Se у лиц, находящихся на низкокалорийной диете и проживающих в селенодефицитных районах [3].

Выводы. Незаменимый микроэлемент селен в составе SeC является активным центром селенопротеинов, обладающих антиоксидантными функциями и защищающих клетки организма от окислительного повреждения. Особенно зависимыми от этих функций селенопротеинов считается головной мозг, щитовидная железа в связи с высокой метаболической активностью и постоянным производством ROS. Дефицит Se снижает уровень селенопротеинов, участвующих в регуляции окислительно-восстановительных процессов, приводит к метаболическим расстройствам за счет дисфункции и гибели клеток гипоталамуса и щитовидной железы, которые в значительной степени влияют на обмен веществ организма за счет гомеостатических сигналов и модуляции симпатической системы.