Согласно клиническим рекомендациям Всероссийского общества неврологов, рассеянный склероз (РС) – это хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунно-воспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению центральной нервной системы, следствием которого является инвалидизация пациентов и значительное снижение качества жизни [1].

Результаты многочисленных научных исследований однозначно свидетельствуют о том, что развитие рассеянного склероза невозможно без участия генетических факторов. В то же время данные генетической эпидемиологии убедительно демонстрируют: окружающая среда играет существенную роль в формировании риска возникновения этого заболевания в том числе работы. К факторам, наиболее убедительно свидетельствующим о влиянии на развитие рассеянного склероза, относятся вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), курение, широта, витамин D, а также микробиом кишечника [2].

В своей работе Майкл П.Пендер представляет существенные доказательства того, что инфекция вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) играет важную роль в развитии РС, предложив четырехуровневую гипотезу. Вирус Эпштейна‑Барр (EBV) относится к группе герпесвирусов и распространен повсеместно среди человеческой популяции. Он отличается способностью инфицировать, активировать B‑лимфоциты и поддерживать латентную персистенцию в них на протяжении всего жизненного цикла заражённого человека. Вирус Эпштейна-Барр (EBV) в норме контролируется CD8+ Т-клетками, уничтожающими инфицированные B-клетки. В развивающихся странах дети заражаются в первые 3 года жизни (чаще бессимптомно), в развитых — до половины детей остаются серонегативными до подросткового возраста. До 50% отсроченных инфекций протекают симптоматически как острый инфекционный мононуклеоз (лихорадка, фарингит, лимфаденопатия). Инкубационный период составляет от 4 до 7 недель.

В инкубационном периоде из-за задержки формирования адаптивного иммунитета цикл инфекции, активации B-клеток, реакции герминативных центров, литической репликации и реинфекции не контролируется. Количество латентно инфицированных B-клеток памяти при мононуклеозе может достигать половины и более от всех периферических B-клеток памяти. В итоге развивается массивная пролиферация EBV-специфических CD8+ Т-клеток, которые быстро уничтожают инфицированные B-клетки. После снижения вирусной нагрузки количество этих Т-клеток уменьшается до уровня здоровых носителей.

Гипотеза 1 уровня. Инфекция вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) имеет решающее значение для развития рассеянного склероза (РС).

Гипотеза 2 уровня. Вирус Эпштейна-Барр вызывает рассеянный склероз у генетически предрасположенных лиц, инфицируя аутореактивные B-клетки, которые затем заселяют центральную нервную систему, где продуцируют патогенные аутоантитела и передают костимулирующие сигналы выживания аутореактивным T-клеткам, которые в противном случае погибли бы в ЦНС путем апоптоза.

Гипотеза 3 уровня. Предрасположенность к развитию рассеянного склероза после заражения вирусом Эпштейна-Барр зависит от генетически обусловленного количественного дефицита цитотоксических CD8+ Т-клеток, которые обычно обеспечивают строгий контроль над инфекцией вирусом Эпштейна-Барр.

Гипотеза 4 уровня. Солнечный свет и витамин D защищают от рассеянного склероза, увеличивая количество Т-клеток CD8+, способных контролировать инфекцию вируса Эпштейна-Барр [3].

Существуют также факторы риска, которые повышают вероятность развития РС при инфицированности ВЭБ.

Инфекционный мононуклеоз, который часто развивается на фоне инфекции вирусом Эпштейна‑Барр (ВЭБ), считается одним из ключевых факторов риска развития рассеянного склероза. Для инфекционного мононуклеоза характерны такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, лимфаденопатия и усталость. Тяжёлая форма инфекционного мононуклеоза способна нарушить работу иммунной системы и спровоцировать аутоиммунные реакции. Это связано с тем, что при острой инфекции вирусом Эпштейна–Барр (EBV) организм сталкивается с высокой и продолжительной вирусной нагрузкой. Иммунная система активируется слишком сильно, запускается цепочка воспалительных процессов.

Возраст первичного инфицирования вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) также играет важную роль в патогенезе рассеянного склероза (РС). В развитых странах около 50% детей к 10 годам не имеют антител к ВЭБ. Из них многие заражаются перорально в подростковом или раннем взрослом возрасте. Эти отсроченные начальные инфекции могут объяснить повышенный риск развития рассеянного склероза у лиц с анамнезом инфекционного мононуклеоза: риск развития рассеянного склероза значительно выше, если инфекция вирусом Эпштейна-Барр происходит в подростковом или раннем взрослом возрасте по сравнению с ранним детством. Это может быть связано с состоянием развития иммунной системы на момент инфицирования и потенциальной возможностью критических иммунологических нарушений на более поздних этапах жизни. Инфекционный мононуклеоз в подростковом возрасте вызывает увеличение количества атипичных CD8 + Т-клеток и NK-клеток значительно выше, чем в детском.

Половые различия связаны с тем, что у женщин обычно наблюдается большее количество CD4+ Т-клеток и более высокое соотношение CD4+/CD8+ Т-клеток по сравнению с мужчинами того же возраста, что отражает относительно меньшую долю CD8+ Т-клеток в общем Т-клеточном звене иммунной системы. Роль CD8+ Т‑клеток в контроле вирусных инфекций, включая вызванные вирусом Эпштейна‑Барр (EBV), является решающей. При снижении их относительного количества эффективность выведения вируса может снижаться, что потенциально увеличивает риск развития связанных с EBV патологий-таких как инфекционный мононуклеоз и рассеянный склероз (РС) [4].

В своей работе Nguyen, Kim,D., Kim,Y также приводят данные о влиянии уровня витамина D на развитие РС. Витамин D обладает иммуномодулирующим свойствам, в частности — способен влиять на функцию Т‑клеток и регулировать воспалительные процессы. Установлена связь между низким уровнем витамина D и повышенным риском развития рассеянного склероза, что, вероятно, обусловлено его участием в модуляции работы иммунной системы и воздействии на иммунный ответ в отношении вируса Эпштейна‑Барр, рассмотренный раннее. Предполагаемый механизм заключается в том, что витамин D увеличивает доступность CD8+ Т-клеток, способных нацеливаться на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр и контролировать ее. Рецептор витамина D экспрессируется на активированных CD8+ Т-клетках. Витамин D также усиливает митоген-индуцированную пролиферацию CD8+ Т-клеток и снижает соотношение CD4/CD8 в мононуклеарных клетках периферической крови. Клинически это проявляется следующим образом: дополнительный приём витамина D ассоциируется с ростом численности CD8+ Т‑клеток, тогда как его дефицит коррелирует с сокращением доли CD8+ Т‑клеток и одновременным повышением соотношения CD4/CD8.

Дефицит CD8+ Т-клеток может способствовать накоплению В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр, в центральной нервной системе. CD8+ Т-клетки обычно обеспечивают иммунный надзор, но при рассеянном склерозе их уменьшенная частота и нарушенная функция препятствуют их способности контролировать вирус Эпштейна-Барр. У пациентов с рассеянным склерозом, особенно на поздних стадиях, наблюдается также снижение экспрессии EOMES (Эомезодермин или T-box brain protein 2 (Tbr2)) и T-bet (T-box transcription factor 21), ключевых регуляторов цитотоксического иммунитета. Повышенная экспрессия PD-1 (рецептор,белок запрограммированной клеточной смерти 1) на CD8+ Т-клетках коррелирует с более высокими вирусными нагрузками, что предполагает потенциальный механизм патогенеза рассеянного склероза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр, через истощение CD8+ Т-клеток.

Влияние курения на развитие рассеянного склероза представлен в многих работах, в том числе в систематическом обзоре и метаанализе E. Bazmi, A.Behnoush, M.Talebian, A.Afrooghe, M. Sahraian. Механизмы, которые, как предполагается, негативно влияют на рассеянный склероз, связаны с определенными нейротоксинами в табаке, такими как оксид углерода, цианистый водород и оксид азота, которые могут напрямую воздействовать на нервную систему и модулировать иммунную систему путем индукции иммуносупрессии, воспалительной реакции, апоптоза и изменения баланса цитокинов. Метаанализ показывает, что курение сигарет является умеренным фактором риска развития рассеянного склероза (отношение шансов [ОШ] = 1,55, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,48–1,62). Курильщики кальяна, хакана, наргиле одновременно подвергаются воздействию табака и древесного угля, используемого для нагревания кальяна, поэтому объем вдыхаемого дыма и доза угарного газа у них намного выше, чем у курильщиков сигарет. Среди нескольких предполагаемых патофизиологических механизмов, связанных с курением кальяна, влияние табака на жизнеспособность клеток гематоэнцефалического барьера может быть одним из наиболее важных, учитывая влияние табака на приток проницаемых хемокинов и растворенных веществ. Более того, запуск воспалительных реакций этими веществами может привести к нарушению целостности гематоэнцефалического барьера и развитию рассеянного склероза. Другой механизм может заключаться в том, что табак является источником цианистого водорода и тиоцианата, которые приводят к демиелинизации белого вещества. Из результатов, курение как табака, так и кальяна приводит к значительно более высокой вероятности развития РС по сравнению с курением каждого из них по отдельности.

Важно также, что курение кальяна может привести к передаче ряда инфекционных заболеваний. Вирус гепатита С, вирус простого герпеса и вирус Эпштейна-Барр были связаны с курением кальяна. Это имеет большее значение, поскольку была показана роль инфекционного агента как триггера рассеянного склероза. Среди агентов вирус Эпштейна-Барр играет выдающуюся роль, поскольку показано, что он является предпосылкой заболевания [5].