Врожденные пороки сердца (ВПС) занимают одно из лидирующих мест в структуре детской заболеваемости и смертности, представляя собой серьезную проблему современной педиатрии и детской кардиохирургии. Высокая распространенность данных аномалий диктует необходимость постоянного пересмотра и углубления представлений об их природе, что является важным при выборе терапии. Под ВПС понимается не просто изолированная кардиальная патология, а комплексная деформация анатомической архитектоники сердца и магистральных кровеносных сосудов, формирующаяся в процессе внутриутробного онтогенеза. При этом клиническая манифестация и верификация порока сердца могут происходить на любом этапе жизни, что не отменяет его врожденного характера [1]. Иммунодефицитные состояния (ИДС) — гетерогенная группа патологий, характеризующихся врожденными или приобретенными дефектами различных звеньев иммунной системы. В основе иммунодефицитных состояний лежит функциональная несостоятельность механизмов клеточного и/или гуморального иммунитета. Данная недостаточность лишает организм возможности адекватно осуществлять иммунный надзор, поддерживать генетически детерминированную антигенную стабильность и обеспечивать гармоничное развитие детского организма. Первичные иммунодефициты (ПИД), классифицируемые сегодня как врожденные ошибки иммунитета, представляют собой генетически детерминированные аномалии. Они проявляются в виде изолированных либо комбинированных нарушений дифференцировки и функционирования Т- и В-лимфоцитов, дисфункции фагоцитарного звена и системы комплемента.

Представление о наличии общего механизма аномалий кардиогенеза и дефектов иммунной системы впервые получила весомое научное подтверждение в работах исследователей D.J. Radford и Y.H. Thong. Изучая соматический статус детей с врожденными аномалиями сердечно-сосудистой системы, авторы зарегистрировали высокую частоту встречаемости различных иммунодефицитных фенотипов. Был выявлен широкий спектр нарушений синтеза иммуноглобулинов. Отмечу, что данные дефекты регистрировались как у пациентов с пороками, сопровождающимися шунтированием крови (например, при дефектах межпредсердной или межжелудочковой перегородок), так и у детей со стенотическими поражениями (стеноз устья аорты или легочной артерии). В последующих исследованиях под руководством D.J. Radford были детально проанализированы клинико-лабораторные параметры у детей, страдающих различными формами ВПС. Результаты подтвердили, что у большинства обследованных детей наблюдался дефицит IgG, преимущественно это касалось дефицита IgG4. Кроме того, исследователи выявили критически важную закономерность: наиболее уязвимыми к развитию сочетанных иммунодефицитов оказались дети с так называемыми конотрункальными пороками - аномалиями развития выносящего тракта сердца. В эту группу вошли пациенты с данными пороками - тетрада Фалло, двойное отхождение магистральных сосудов от правого желудочка, транспозиция магистральных артерий, общий артериальный ствол [2,3].

Расширение представлений о механизмах формирования патологии сердца и иммунной системы связано с исследованиями ученых под руководством A. Ahmed. Авторами было выдвинуто предположение о том, что ключевыми триггерами иммунной дисфункции при ВПС являются пренатальное нарушение функции и закладки вилочковой железы (тимуса), аномальные пути дифференцировки лимфоидных предшественников и персистирующее хроническое воспаление. Особое значение было уделено ятрогенному влиянию радикальной коррекции пороков сердца на иммунный статус ребенка. Было установлено, что частичное или полное удаление тимуса выступает в роли непосредственного причинного фактора развития как врожденных, так и приобретенных форм В- и Т-клеточных иммунодефицитов у прооперированных детей [4]. Это объясняется тесной взаимосвязью кардиогенеза и иммуногенеза. Процессы пренатального развития вилочковой железы и структур сердца объединены общим пулом клеток-предшественников — кардиальными клетками нервного гребня (кКНГ) [5]. Следовательно, мутации генов, генетические сбои, приводящие к потере функциональной активности или нарушению регуляции сигнальных путей клеток нервного гребня (сигнальный каскад Notch).

Сигнальный каскад Notch представляет собой эволюционно консервативный и высокоспецифичный механизм межклеточной коммуникации, выступающий в роли одного из ключевых регуляторов эмбрионального развития сердца и иммунной системы. В процессе внутриутробного онтогенеза этот сигнальный путь осуществляет тонкий контроль над процессами пролиферации, апоптоза клеток, а также направленной дифференцировкой стволовых и прогениторных клеток в различных тканевых нишах. Передача сигнала по данному каскаду происходит строго при непосредственном контакте «клетка-клетка». Молекулярная структура этого пути включает четыре типа трансмембранных рецепторов (NOTCH1–4) на принимающей клетке и мембраносвязанные лиганды на индуцирующей клетке, принадлежащие к семействам Delta-like (DLL1, DLL4) и Jagged (JAG1, JAG2). Ключевые медиаторы - у-секретаза, RBPJ (CSL), транскрипционные факторы HEY/HES. В процессе кардиогенеза сигнальный каскад Notch координирует критически важный этап эпителиально-мезенхимального перехода в эндокардиальных валиках, обеспечивая трансформацию эндотелиальных клеток в подвижные мезенхимальные элементы, из которых впоследствии формируются перегородки сердца и створки клапанного аппарата. Кроме того, сигнализация через лиганды Jagged, в особенности JAG1, необходима для направленной миграции кардиальных клеток нервного гребня в область выносящего тракта эмбрионального сердца, что критично для правильного разделения общего артериального ствола. Нарушения этого деликатного процесса ассоциированы с врожденными пороками сердца, включая дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, клапанные стенозы и конусно-стволовые аномалии, такие как тетрада Фалло или общий артериальный ствол. Параллельно с регуляцией сердечно-сосудистого морфогенеза сигнальный путь Notch выполняет незаменимую функцию в становлении адаптивного иммунитета, обеспечивая коммитирование лимфоидных предшественников в Т-клеточную линию. Гемопоэтические стволовые клетки, мигрирующие из костного мозга в тимус, экспрессируют рецептор NOTCH1, который специфически взаимодействует с лигандом DLL4, представленным на эпителиальных клетках тимуса. Данное взаимодействие является облигатным и единственным природным триггером, который принудительно запускает Т-клеточную программу развития, подавляя альтернативные пути дифференцировки в В-лимфоциты или миелоидные клетки. Сбои в передаче этого сигнала приводят к блокаде созревания Т-клеток на ранних стадиях, что клинически манифестирует в виде синдромальных форм первичных иммунодефицитов, характеризующихся глубокой Т-клеточной лимфопенией и нарушением клеточного иммунного ответа. [6]

Таким образом, любые нарушения регуляции и мутации компонентов сигнального каскада Notch неизбежно запускают сочетанный, двойной патологический процесс. С одной стороны, дефицит Notch-сигнализации приводит к грубой анатомической деформации сердца и магистральных сосудов, вызывая формирование врожденных пороков сердца, а с другой стороны — блокирует нормальное развитие стромы вилочковой железы и дифференцировку лимфоцитов, оборачиваясь дисплазией или гипоплазией тимуса с последующим развитием тяжелого иммунодефицитного состояния, сопровождающегося выраженным дефицитом Т- и В-лимфоцитов.

В течение последних трех десятилетий в клиническую практику были успешно внедрены высокочувствительные молекулярно-генетические маркеры - TREC (T-cell receptor excision circle) и KREC (kappa-deleting recombination excision circle), позволяющие оценивать функциональное состояние клеточного и гуморального иммунитета. Это привело к лучшему пониманию механизмов перегруппировки генетического материала для генерации разнообразного набора Т-клеточных рецепторов, которые могут распознавать широкий спектр патогенов и реагировать на них. Несмотря на то, что исследования параметров TREC и KREC у детей с врожденными пороками сердца пока остаются немногочисленными, было выяснено, что у детей с ВПС отмечается значительное снижение концентрации данных маркеров по сравнению со здоровыми. Есть прямая зависимость от тяжести кардиальной патологии: при критических (дуктус-зависимых) пороках сердца уровни TREC и KREC оказываются существенно ниже, чем у пациентов с некритическими гемодинамическими аномалиями. Это свидетельствует о глубоком истощении резервов адаптивного иммунитета у детей с тяжелыми гемодинамическими расстройствами. Особый интерес представляют результаты исследований, доказывающие роль TREC и KREC в качестве предикторов неблагоприятного исхода у кардиохирургических больных - низкие исходные концентрации TREC и KREC коррелируют с повышенной смертностью у взрослых пациентов с ВПС. Исследование T. Jiang и соавторов (2016) подтвердило аналогичную закономерность у детей: снижение уровней TREC и KREC у детей с ВПС коррелирует с повышенным риском развития инфекций [7].

Говоря об иммунодефицитных состояниях, протекающих в рамках сочетанных аномалий развития, следует упомянуть синдром делеции 22q11.2, широко известный в клинической практике как синдром Ди Джорджи. В основе данной патологии лежит микроделеция длинного плеча 22-й хромосомы, приводящая к недостаточности гена регулятора эмбриогенеза — TBX1, отвечающий за эмбриональное развитие структур головы, шеи, сердца, тимуса. Потеря функции TBX1 нарушает миграцию и дифференцировку клеток нервного гребня, что объясняет широкий спектр клинических проявлений. На сегодняшний день известно, что фенотип синдрома определяется не только TBX1. [8,9]

Исследования Чжэн П. показывают, что недостаточность гена CRKL также влияет на развитие аномалий, преимущественно сердечных-сосудистых. CRKL действует дозозависимым образом, это означает, что даже частичная потеря его функции способна приводить к выраженным нарушениям. Синдром Ди Джорджи сопровождается поражением многих органов и систем, таких как аномалии сердца и нёба, иммунные нарушения, эндокринные и желудочно-кишечные проблемы. [10]

Иммунологический фенотип синдрома Ди Джорджи характеризуется аплазией или гипоплазией тимуса в сочетании с аплазией паращитовидных желез, как следствие развивающийся Т-клеточный иммунодефицит с симптомами гипопаратиреоза. Наиболее специфическими сердечно-сосудистыми дефектами при синдроме Ди Джорджи являются прерванная дуга аорты типа B, обусловленная аплазией левой четвертой глоточной артерии и тетрада Фалло.

Таким образом, полученные данные подтверждают, что врождённые пороки сердца и первичные иммунодефициты представляют собой не две изолированные патологии, а взаимосвязанные проявления единого эмбрионального сбоя с общими иммуногенетическими механизмами, формирующимися на уровне клеток нервного гребня и сигнального пути Notch. На основании проведенных учеными исследований было выяснено, что дети с ВПС часто имеют иммунологические нарушения — от дефицита иммуноглобулинов до выраженной Т‑клеточной лимфопении. Сочетанные аномалии сердца и тимуса, снижение уровней маркеров TREC/KREC и высокая частота иммунных нарушений при конотрункальных пороках подчёркивают единство патогенеза. Отмечена роль нарушения закладки тимуса как преддиктора иммунной дисфункции при ВПС, помимо этого авторами было уделено внимание ятрогенному влиянию радикальной коррекции ВПС на развитие иммунодефитных состояний. Особое место занимает синдром Ди Джорджи, который является показательной моделью сочетанного поражения сердца и тимуса. Механизм развития синдрома обусловлен недостаточностью генов регуляторов эмбриогенеза, в частности TBX1, CRKL, что в очередной раз подтверждает общие механизмы нарушения иммуногенетичеких процессов в роли развитии ВПС и ПИД. Статья подчёркивает, что нарушения Notch‑сигналинга формируют общий патогенетический контур врожденных пороков сердца и первичных иммунодефицитных состояний, а понимание этой связи имеет ключевое значение для ранней диагностики, прогноза и выбора тактики ведения пациентов с сочетанными аномалиями развития.